新冠口服药:疫情下“最后一块蛋糕”,谁能抓住历史的机遇?

新冠口服药,可以说是疫情下“最后一块蛋糕”。在这样的情况下,27家企业签订MPP协议,被授权生产默沙东的新冠口服药。

2022年1月20日,MPP(药品专利组织)宣布,其与包括复星医药、博瑞医药、迪赛诺医药、朗华制药、龙泽制药在内的27家企业签订协议,将为全球105个中低收入国家或地区生产及供应高质量、可负担的默沙东口服抗新冠病毒药物Molnupiravir仿制药。

此次公告是基于2021年10月默沙东与MPP所签署的自愿许可协议。根据协议,27家仿制药制造公司无需支付专利许可费用,就可生产默沙东新冠口服药的原料药或成品药。

消息一出,涉及到的企业股价纷纷上涨,值得注意的是,虽然此次协议中涉及到五家中国企业,但是他们所生产的Molnupiravir仿制药不被容许在中国市场销售。

PART. 01


关于MPP


MPP于2010年在日内瓦成立,致力于增加中低收入国家获得救命药物的可能性以及提高药物开发能力。通过对所需药物进行优先排序和许可,汇集知识产权专利,来鼓励仿制药的生产以及新药的开发。


具体的实施过程是这样的:MPP与原研药企就药品专利的自愿许可进行谈判,仿制药企向MPP申请获得专利池中的专利实施许可,生产并向中低收入国家供应仿制药。也就是说MPP组织本身是不生产和销售仿制药的,充当的是一个中介的角色。


MPP许可为非独占许可,所以可准许多家仿制药企业参与申请,并且通过市场竞争,可以进一步降低药品价格,让更多人可以获得治疗药物,解决发展中国家以及欠发达地区的药物的可及性问题。


PART. 02


疫情反复,新冠口服药的意义


谈新冠口服药之前,有一个没办法回避的问题,就是疫情的走向和国家的开放态度。


奥密克戎究竟意味着什么?我们离新冠疫情结束还有多远?对这些问题,目前全球都趋于乐观,不过也仍有许多未知的可能。


1月19日,《柳叶刀》网站发布华盛顿大学健康计量与评估研究所主任Christopher Murray的评论文章,题为《新冠病毒还将继续,但大流行的结束不远了》,传递着新冠危害减弱的信号。


在那前一天,世卫组织突发卫生事件规划执行主任Mike Ryan在达沃斯世界经济论坛的在线会议上也表达了同样的意思:新冠引发的紧急状态有望在今年终结。


Christopher Murray判断的理由包括:奥密克戎感染者的无症状比率较高。他使用英国和南非的官方数据计算出,这个比率超过90%。他还分析,近期全球大部分国家都正遭遇奥密克戎感染高峰,新冠每日感染量增加了30多倍,但报告的病例只增加了6倍,也说明无症状及轻症患者比例大为增加。


不过,情况也并非全部乐观。


比如,他指出,虽然感染者病情严重程度下降,但大量感染者仍会给医疗系统带来短期巨大压力。同时,目前研究发现疫苗针对奥密克戎毒株的保护力明显下降,而且未接种疫苗者、免疫力低下的人群仍是重症高危群体。


这种状态下,除了使用疫苗加强针,新冠小分子口服药的作用正变得尤为重要。目前研究发现,奥密克戎对小分子口服药并不会产生逃逸。


此外,他和世卫组织都指出另一个可能的威胁:奥密克戎迅速传播之下,很可能还会出现新的变异株,毒性未知。也就是说,新冠病毒彻底消失的可能性基本为零,人类终究要和它共存。


回到国内,从昨天发布的《国务院关于印发“十四五”旅游业发展规划的通知》,可以窥见顶层对未来几年疫情防控的一些展望。


《通知》提出,在“十四五”期间,将分步有序促进入境旅游、稳步发展出境旅游。其中提到:“及时研判国内外新冠肺炎疫情防控形势、国际环境发展变化,科学调整有关人员来华管理措施,在确保防疫安全的前提下,积极构建健康、安全、有序的中外人员往来秩序。”


从这些描述可以看出,未来几年,根据疫情具体形势,中国的分布有序开放也正在规划中。

“全球开放之时,应该是我们对病毒不再恐惧之际。……对于未来,中国开放也是必然的,只是我们由于当前疫情控制得最好,我们会更加谨慎而已,在这个时候是‘吾有以待之’。这个‘有’的含义是:应该有充足的药品储备,有很好的免疫屏障的建立,对于高危人群有非常好的保护;当病毒进来后,我们有非常好的疾控体系和医疗体系让这个疾病可以迅速降级。”几个月前,张文宏在一次公开演讲中指出。


这个“有”,一方面是通过疫苗接种建立很好的免疫屏障,另一方面,是使用小分子口服药、中和抗体来治疗已感染者。


辉瑞的小分子口服药,近期已被多个国家批准上市并被大量采购,目前在加拿大、韩国等国已开始分发。


近期,药品专利池组织宣布,与全球27家制药企业签署协议,授权它们生产默沙东的小分子口服药。复星、博瑞等5家中国企业获得了授权。不过,这些药物按协议只能供给105个中低收入国家,而中国并不在其中。


显然,中国自己的新冠口服药,需求越来越迫切了。


PART.03


药企为何甘愿放弃原研药?


原因不外乎两点,一是大家穷,原研药价格高负担不起,造成相关市场小,开拓的性价比相对不高。二是借助MPP协议,原研药药企可以获得一笔许可使用费,在获得良好国际名声的同时,对主力市场的销售也不会造成任何干扰,更重要的是原研药企可因此从资本市场获得“补偿性收入”。


所以其实原研药企也并没有少赚,而是双赢的局面。


而目前中国市场在各个跨国药企的规划中,都处于一个未来营收重要增长点的定位。属于重要市场的范围,自然不可能轻易被原研药企业“放弃”。


此次默沙东的新冠口服药MPP许可排除中国市场,并非是首次。根据MPP网站公开的信息,此前有三家中国药企获得了关于富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)的MPP许可,根据许可协议,中国药企生产的TDF仿制药(包括含有TDF组合制剂)可以销往112个国家,但中国不在其列。


目前,全球有两款小分子新冠药物获批EUA,分别为默沙东Molnupiravir与辉瑞 PAXLOVID,在与MPP签署的仿制药授权协议中,中国均不在仿制药可销往市场之列。


MPP许可也可能会带来惰性,比如它会减弱发展中国家挑战专利的激情。考虑到中国市场通常被排除在外,中国药企申请MPP许可其实也并不积极。究其根本,是中国制药行业的逐渐完善与崛起。


新冠病毒的战争还在继续,新冠口服药的研发如火如荼,根据有关报道,在今年的下半年,我们有望迎来国产的第一个新冠口服药的上市申请。


PART. 04


国产新冠口服药研发现状


国内的新冠口服药目前基本处于临床阶段,进展较快的有君实生物的VV116。笔者在下面简单介绍以下国内企业的新冠口服药的进展现况。


君实生物


2021年10月4日,君实宣布与旺山旺水达成合作,共同开展口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。VV116 分别向中国和乌兹别克斯坦药品监管部门递交了临床试验申请。2021年12月,乌兹别克斯坦卫生部已批准VV116 的紧急使用授权。


国内II/III期临床正在准备中,企业预估在2022年下半年递交上市(NDA)申请。国内上市申请正同步推进中。


根据相关报道,VV116对各个变异株的耐药屏障高,在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用,具有口服利用度高等特点。


开拓药业


普克鲁胺在2021年年中,获得巴拉圭国家公共卫生和社会福利部的EUA,此前三月,在巴西进行的普克鲁胺治疗重症新冠患者的临床试验达到主要终点,临床数据显示普克鲁胺可将重症新冠患者的死亡风险降低92%,并缩短平均住院时间9天。


但在2021年12月,开拓药业发布公告称普克鲁胺在全球III期临床试验中未达到统计学显著性,开拓药业预计调整临床试验设计,继续招募只有基础性疾病和/或无新冠疫苗接种史的高风险新冠患者。


真实生物


阿兹夫定由现任河南师范大学校长常俊标教授发明、河南真实生物、郑州大学、 河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。目前正在巴西等国开展新冠的Ⅲ期临床研究。


先声药业


2021年 11 月 17 日,先声药业集团宣布与中国科学院上海药物研究所(上海药物所)等就抗新型冠状病毒新药开发达成项目合作。


SIM0417针对 SARS-CoV-2病毒复制必需的关键蛋白酶3CL起作用,在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性,对包括德尔塔毒株在内的多种新冠变异毒株均有很强的抑制作用。具有成为新一代口服新冠特效药的潜力。


广生堂


2021年12月广生堂称其控股子公司广生中霖与上海药明康德签订抗新型冠状病毒小分子口服药 3CL 蛋白酶抑制剂合作开发合同书,委托药明康德开展项目的临床前研究工作和临床 I 期试验的申报工作。


双方签署开发合同后,预计于 2022 年第四季度完成相关的临床前研究开发工作。项目研究开发成果和知识产权归属于广生堂,临床试验申办权和新药证书归广生堂独家所有。


云顶新耀


2022年1月14日,云顶新耀与新加坡实验药物研发中心公布了一项全球授权许可——云顶新耀以总价近2亿美金的价格获得EDDC研发的一组 3CL蛋白酶抑制剂的全球独家授权。


与其他同类口服抗新冠病毒产品相比,EDDC-2214 具有更好的体外药效和临床前口服生物利用度,评估 EDDC-2214 的临床试验有望于今年下半年启动。



PART. 05


谁能抓住历史的机遇?


当然,新冠药物这场盛宴,中成药也没有错过。


比如连花清瘟、金花清感、清肺排毒汤等。其中最近金花清感颗粒在巴基斯坦的临床研究公布了结果,其官方消息称,目前其已完成300个病例的研究,与对照组比较,金花清感颗粒有较明显的治疗作用。


不难看出,国内多家企业后知后觉,布局时间较晚,几乎都是在默沙东、辉瑞公布了新冠口服药的临床试验结果后,快速跟进以求搭上“顺风车”。


但之所以出现这样的局面,和国内疫情严格管控有关。在新冠疫苗普及的大背景下,不像海外动辄日增数十万病例,国内新冠病例多点状零星出现,规模较少。这也让新冠口服药的市场一直处于低估状态。


而随着制药巨头们纷纷亮出成果,“疫苗+口服药”的疫情防控逻辑愈发被接受,它们点燃了资本对新冠口服药赛道的热情。


一个明显的变化是,除了临时抱佛脚布局的药企,此前阴差阳错涉足了该领域的药企,也逐渐走到了资本的聚光灯下,股价和市值水涨船高。


可以预见的是,新冠病毒将不断突变下去,Omicron产生了32个S蛋白突变,未来突变株可能产生64个甚至更多的S蛋白突变,针对S蛋白突变的疫苗和单抗应用将受到限制,针对病毒酶结构的小分子抗病毒药,才更像是“人民的未来”。


疫苗和治疗性药物是国家储备,加之进口新冠口服药目前尚无进入国内市场时间表,国内肯定需要一款独立研发生产的国产新冠口服药,但与前年抢滩新冠疫苗研发的热络景象迥异,国内药企并未在疫情起初就对新冠口服药领域大力投入。


直到1月13日,在张文宏宣布其正在为新冠口服药做准备后,二级市场上像突然回过神来,新冠口服药概念被热捧起来,各药企新冠口服药物相关消息也在这几天密集发放,精华制药、拓新药业、金城医药、海辰药业等沾点边的药企都纷纷大涨。


不过,大部分最近股价一飞冲天的药企多是生产新冠小分子药中间体供应商。


比如精华制药是国内利托那韦中间体的生产供应商,利托那韦是辉瑞新冠口服特效药的原料药,海辰药业、富祥药业董秘也称已具备生产SM2片段新冠治疗药物中间体研发生产能力。


虽然辉瑞和默沙东的新冠药物没有授权给中国地区低价生产,但是在一些公卫专家看来,新冠口服药这门生意仍然前途不明。


“国内药企动作还是偏慢,基础研究能力相对薄弱,”一位业内人士对深蓝观评价道,即使研发出新冠口服药,也才是万里长征第一步,考虑到国内巨大市场需求,未来新冠口服药领域的跨企业合作、对外授权和CXO可能性很大。


虽然动作慢了点,但对个体药企来说,这也是难得的机遇。


此前新冠灭活疫苗在国内的研发上市,催化出两家国内药企的百亿盈利,从市场体量来看,新冠药带来的利润只增不减,历史机遇如果利用得宜,也能大大提升国内企业整体小分子新冠口服药乃至抗病毒药物的研发平台、临床推进、人才积累和动员应急能力。


退一万步讲,即使新冠药物真的不赚钱,但是通过这波热点聚集起来的资金和关注度,对于整个医药行业,也算是一个不大不小的促进。


PART. 06


小结


新冠疫苗的出现,让科兴手握big Pharma的入场劵,2021年上半年销售额为700多亿元,净利润为546亿元;美国的新冠检测盒大订单,也让九安医疗一时间成为妖股。在与新冠病毒的这场战疫中,作为疫情常态化的最后一个板块——新冠口服药,国内药企必将摩拳擦掌,背水一战!


神话或许不会再被铸造,但是新冠口服药必须被拿下!


诸君拭目以待……



原文链接:https://www.xianjichina.com/special/detail_505019.html